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氧化亚氮微电极在慢性假单胞菌引起的肺感染囊性纤维化致病机理研究的应用

      囊性纤维化( cystic fibrosis,CF) 是一种外分泌腺功能紊乱的常染色体隐性遗传性疾病,主要由囊性纤维化跨膜传导调节因子( cystic fibrosistransmembrane conductance regulator,CFTR) 基因突变引起的。该病可累及呼吸、消化、内分泌、生殖等多个系统,其临床表现随年龄的不同而有所不同,新生儿期主要表现为胎粪性肠梗阻、持续黄疸、肠闭锁等;婴儿期主要为发育不良、金黄色葡萄球菌肺炎等;儿童期主要表现为远端肠梗阻、慢性鼻窦炎或鼻息肉、慢性胰腺炎、肝病等;青年期和成年期主要为支气管扩张、咯血、门静脉高压症、变应性支气管肺曲霉病、无精症等。除此之外,在任何年龄都可能出现杵状指、咸味皮肤、咳嗽、咳痰、呼吸道分泌物粘性铜绿假单胞菌的分离、低氯性代谢性碱中毒等。其中反复急进性的肺部感染为其主要的致死原因。
      CF(囊性纤维化患者)的肺部病原菌主是铜绿假单胞菌( pseudomonas aeruginosa, PA) 金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus, SA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( methicillin-resistantstaphylococcus aureus,MRSA)、洋葱伯克杆菌属( burkholderia cepacia, BC)、嗜麦芽寡养单胞菌(stenotrophomonas maltophilia)、流感嗜血杆菌(haemophilus influenza, HI)、烟曲霉菌( aspergillusfumigatus, ASP)、氧化木糖无色杆菌( achromobacterxylosoxidans, AX)和肺结核分支杆菌(nontuberculousmycobacteria, NTM)感染造成的。其中PA 和SA 为最主要的病原菌,分别以97156例和49578例占总病例数37.24%和19. 00%;MRSA占2.67%。
      CF 的临床表现以肺部疾病为主,特别是反复进行性的肺部感染,已被证明是CF 的主要致死原因。从结果可以看出,CF 肺部病原菌的感染情况与院内肺部感染的细菌分布十分相似,都以革兰阴性杆菌为主,特别是铜绿假单胞菌,已被多位学者证明为CF 病原菌中感染最广,对治疗和预后影响最大的细菌。因此了解铜绿假单胞菌导致CF类疾病的机理成为许多科研工作则关心的问题。

      哥本哈根大学的临床医学部科学家应用氧化亚氮微电极研究了铜绿假单胞菌慢性肺部感染是囊性纤维化(CF)患者的主要严重并发症(PLoS One,  2014, 9(1) e84353),因为在低氧条件下,铜绿假单胞菌在支气管内黏液生物膜中持续生长。大量的多形核白细胞(PMNs)围绕着生物膜通过消耗大量氧气来产生活性氧(ROS),从而产生局部缺氧。从7例慢性铜绿假单胞菌感染患者的8例痰液标本中(图1所示),应用电化学微传感器测量N2O和O2。用格里斯试剂(一氧化氮测定试剂盒)估算痰液中NO3 2-和N2O的浓度。



图1、应用微电极测试CF患者痰液中的氧气和氧化亚氮的化学浓度梯度分布情况及产生氧化亚氮的原理


      该项研究属于首次在临床研究中测试出从受感染的人类气道中产生的N2O的浓度分布情况。研究过程中使用了unisense的氧化亚氮微电极和氧微电极正确的测试了患者的痰液中的氧化亚氮和氧剖面浓度分布情况,从而了解到这样的现象产生的原因是基于反硝化作用的致病性代谢引起的。正是因为铜绿假单胞菌可通过在囊性纤维化(CF)患者的缺氧内支气管黏液中进行反硝化后获取能量。这项研究中采用的微电极的使用很好的监测出痰液样本中的氧浓度分布剖面,从而确认痰液的低氧区和好氧区域。进而通过测试痰液在低氧区的氧化亚氮的生产和硝化情况,获得了慢性假单胞菌肺感染的囊性纤维化患者痰中氧化亚氮的产生的机理,该项研究提出也为今后的治疗和预防提供新的策略。


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